Sarcomi ossei pediatrici, a Torino si studiano vescicole per trasportare la chemioterapia

Una nuova strategia contro i sarcomi ossei pediatrici è allo studio all’ospedale infantile Regina Margherita di Torino. Il progetto utilizza piccole particelle prodotte dalle cellule del midollo osseo come possibili trasportatori della doxorubicina.

L’obiettivo è portare il farmaco più vicino al tessuto tumorale, preservandone l’efficacia e cercando di limitare il coinvolgimento degli organi sani. I primi risultati ottenuti sulle cellule in laboratorio sono considerati promettenti, ma la ricerca si trova ancora nella fase preclinica.

La ricerca sui sarcomi ossei al Regina Margherita

Il progetto viene sviluppato all’interno dell’Oncoematologia Pediatrica dell’ospedale Regina Margherita.

La ricerca si concentra sulle vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule stromali mesenchimali del midollo osseo. Queste particelle biologiche vengono studiate come possibili navette per trasportare un farmaco chemioterapico direttamente verso le cellule tumorali.

La sperimentazione riguarda in particolare la doxorubicina, uno dei medicinali utilizzati nei protocolli contro diversi tumori ossei.

La finalità non è sostituire immediatamente le terapie esistenti. Il progetto deve innanzitutto verificare se il nuovo sistema sia efficace, riproducibile e sufficientemente sicuro per proseguire nel percorso di sviluppo.

La ricerca in sintesi

Che cosa sono i sarcomi ossei pediatrici

I sarcomi ossei sono tumori rari che hanno origine nell’osso o nei tessuti ad esso collegati.

Tra le forme più conosciute in età pediatrica figurano l’osteosarcoma e il sarcoma di Ewing. Queste malattie interessano soprattutto bambini, adolescenti e giovani adulti.

Il trattamento può comprendere chemioterapia, chirurgia e, in base al tipo di tumore e alla sua localizzazione, radioterapia.

I risultati raggiunti negli anni hanno migliorato le possibilità di cura di molti pazienti. Tuttavia, la situazione resta più complessa quando la malattia è metastatica, ritorna dopo il trattamento oppure non risponde alle terapie disponibili.

Perché servono nuove strategie terapeutiche

Le terapie contro i tumori ossei devono affrontare due obiettivi.

Il primo è colpire in modo efficace le cellule tumorali. Il secondo è limitare, per quanto possibile, gli effetti del trattamento sui tessuti sani.

La questione è particolarmente importante nei bambini e negli adolescenti. Gli effetti indesiderati delle cure possono infatti manifestarsi anche a distanza di anni e incidere sulla qualità della vita dopo la guarigione.

Per questo motivo la ricerca oncologica sta studiando sistemi di drug delivery, cioè tecnologie capaci di trasportare i medicinali in modo più selettivo verso il punto nel quale devono agire.

Come funzionano le vescicole extracellulari

Le cellule stromali mesenchimali sono presenti nel midollo osseo e svolgono una funzione di sostegno all’interno del suo ambiente biologico.

Non producono direttamente le cellule del sangue, ma contribuiscono a creare le condizioni necessarie alla crescita, alla comunicazione e alla specializzazione delle altre cellule.

Queste cellule rilasciano particelle microscopiche chiamate vescicole extracellulari. Le vescicole trasportano molecole e segnali biologici e possono interagire con cellule e tessuti differenti.

La ricerca torinese punta a sfruttare questa capacità naturale di trasporto. Dopo essere state isolate e preparate in laboratorio, le vescicole vengono caricate con la doxorubicina e studiate come possibili corrieri del farmaco.

Dal secretoma alle navette biologiche

Le vescicole vengono ricavate dal cosiddetto secretoma delle cellule stromali mesenchimali.

Con questo termine si indica l’insieme delle sostanze che le cellule rilasciano nell’ambiente durante la coltura in laboratorio. Il secretoma comprende proteine, molecole di segnalazione e vescicole extracellulari.

Dopo l’isolamento, le particelle devono essere caratterizzate e controllate. Successivamente possono essere caricate con il medicinale scelto per i test.

L’ipotesi è che le vescicole possano avvicinare la doxorubicina alle cellule del sarcoma, rendendo il trasporto più mirato rispetto alla normale diffusione del farmaco nell’organismo.

Perché viene utilizzata la doxorubicina

La doxorubicina è un farmaco chemioterapico impiegato nel trattamento di diversi tumori pediatrici e fa parte delle combinazioni utilizzate contro osteosarcoma e sarcoma di Ewing.

Il medicinale può danneggiare le cellule tumorali e limitarne la capacità di crescere. Tuttavia, la sua azione non riguarda esclusivamente il tumore.

La doxorubicina può raggiungere anche tessuti sani e provocare effetti collaterali sistemici. Uno dei rischi più conosciuti riguarda la tossicità cardiaca, che può presentarsi durante il trattamento oppure diventare rilevante nel lungo periodo.

La possibilità di trasportare il medicinale in modo più selettivo potrebbe quindi aiutare a preservarne l’azione antitumorale, riducendo la quantità che raggiunge organi non coinvolti dalla malattia.

L’obiettivo è ridurre il danno ai tessuti sani

Il nuovo sistema non punta semplicemente ad aumentare la quantità di chemioterapia somministrata.

L’idea è migliorare il modo in cui il farmaco viene distribuito, facendo arrivare una parte maggiore del principio attivo vicino al tumore.

Un trasporto più selettivo potrebbe offrire diversi vantaggi:

• aumentare la concentrazione del farmaco nel tessuto bersaglio;
• ridurre la dispersione nell’organismo;
• limitare il coinvolgimento delle cellule sane;
• diminuire la tossicità sistemica;
• migliorare il rapporto tra efficacia e tollerabilità.

Questi possibili benefici devono però essere verificati attraverso una lunga serie di test. I dati raccolti sulle cellule non sono ancora sufficienti per dimostrare che il sistema funzioni nello stesso modo all’interno di un organismo.

La ricerca non utilizza cellule vive come terapia

Un elemento importante del progetto riguarda la natura del prodotto sperimentale.

La strategia non prevede di somministrare direttamente le cellule stromali mesenchimali. Utilizza invece le particelle che queste cellule producono e rilasciano.

Le vescicole extracellulari possono risultare più semplici da controllare e standardizzare rispetto a un prodotto composto da cellule vive.

In prospettiva, questo potrebbe facilitare la definizione della dose, la conservazione, la riproducibilità e la verifica delle caratteristiche del prodotto.

La standardizzazione è un passaggio essenziale per qualsiasi trattamento destinato a un futuro sviluppo clinico. Ogni lotto deve infatti possedere proprietà conosciute e confrontabili.

Il ruolo del laboratorio di terapia cellulare

La ricerca si basa sull’esperienza del Laboratorio Centro Trapianti Cellule Staminali e Terapia Cellulare.

La struttura possiede competenze nell’isolamento, nella coltura e nella caratterizzazione delle cellule stromali mesenchimali.

Questa esperienza permette di produrre e analizzare le vescicole in condizioni controllate, verificandone dimensioni, caratteristiche biologiche e capacità di trasportare il farmaco.

Il passaggio dal semplice esperimento a un possibile prodotto terapeutico richiede infatti protocolli ripetibili. Il materiale deve essere ottenuto con procedure definite, documentate e verificabili.

La Cell Factory accreditata dall’AIFA

Il progetto può contare anche sulla presenza di una Cell Factory accreditata dall’AIFA.

Una Cell Factory è una struttura specializzata nella produzione e nella preparazione di prodotti cellulari o biologici destinati alla ricerca e, quando autorizzati, all’utilizzo clinico.

Le attività vengono svolte seguendo standard rigorosi di qualità, controllo e tracciabilità.

Le Good Manufacturing Practice stabiliscono i requisiti minimi che un produttore di medicinali deve rispettare per garantire prodotti di qualità costante e adatti all’impiego previsto.

Perché gli standard di produzione sono importanti

Un risultato positivo ottenuto in laboratorio non è sufficiente per sviluppare una nuova terapia.

La procedura deve poter essere ripetuta più volte ottenendo vescicole con caratteristiche confrontabili. Occorre inoltre controllare la purezza, la stabilità e la quantità di farmaco trasportata.

Devono essere definite anche le condizioni di conservazione e i metodi da utilizzare per verificare il prodotto prima della somministrazione.

Questi passaggi servono a ridurre le variazioni e permettere una valutazione attendibile dell’efficacia e della sicurezza.

La disponibilità di una struttura che opera secondo standard regolatori rappresenta quindi un elemento importante per un eventuale sviluppo successivo della ricerca.

I primi test con il paclitaxel

Il percorso scientifico non è iniziato direttamente con la doxorubicina.

In una fase precedente, il gruppo di ricerca aveva studiato il secretoma derivato dalle cellule stromali mesenchimali utilizzando il paclitaxel, un altro farmaco chemioterapico.

I test erano stati eseguiti su linee cellulari di osteosarcoma.

I risultati avevano mostrato un effetto citotossico significativo, cioè una capacità del prodotto sperimentale di danneggiare e ridurre la vitalità delle cellule tumorali coltivate in laboratorio.

Questi dati hanno contribuito a sostenere lo sviluppo della metodica e la successiva applicazione alla doxorubicina.

I risultati ottenuti con la doxorubicina

La strategia è stata successivamente applicata alle vescicole extracellulari caricate con doxorubicina.

Durante i test in vitro, le particelle hanno mostrato attività sulle linee cellulari di osteosarcoma.

Dopo 24 ore di trattamento, è stata osservata una riduzione importante della vitalità delle cellule tumorali.

Il risultato indica che il medicinale mantiene un’attività citotossica anche quando viene trasportato attraverso le vescicole.

Tuttavia, il dato riguarda cellule coltivate in laboratorio. Non permette ancora di stabilire quale dose sarebbe necessaria in un organismo né se le vescicole raggiungano effettivamente il tumore senza accumularsi in altri organi.

Che cosa hanno mostrato i test preliminari

La prossima fase sarà la sperimentazione in vivo

Il progetto deve ora passare dalla coltura cellulare ai modelli preclinici in vivo.

La nuova fase prevede l’utilizzo di modelli murini di sarcoma osseo. Questi esperimenti permetteranno di osservare come le vescicole e la doxorubicina si comportano all’interno di un organismo.

Gli studi serviranno a verificare quattro aspetti principali:

• biodistribuzione;
• farmacocinetica;
• efficacia terapeutica;
• tossicità sistemica.

Solo dopo questi approfondimenti sarà possibile stabilire se il sistema possieda caratteristiche sufficienti per proseguire verso fasi successive.

Che cosa significa biodistribuzione

La biodistribuzione descrive il percorso compiuto da una sostanza dopo la sua introduzione nell’organismo.

I ricercatori dovranno capire se le vescicole raggiungono il tumore e in quale quantità.

Sarà altrettanto importante verificare se il prodotto si accumula nel fegato, nei reni, nel cuore o in altri organi.

Un sistema di trasporto mirato dovrebbe aumentare la presenza del farmaco nel tessuto tumorale e limitarla nelle aree sane.

Lo studio della biodistribuzione permetterà quindi di valutare se le vescicole si comportano realmente come navette biologiche selettive.

Che cosa verrà studiato con la farmacocinetica

La farmacocinetica analizza ciò che accade al farmaco nel tempo.

La ricerca dovrà osservare:

• quanto rapidamente il medicinale viene distribuito;
• per quanto tempo rimane nell’organismo;
• come viene trasformato;
• in quali tessuti si concentra;
• come viene eliminato;
• quale quantità raggiunge il tumore.

Il comportamento della doxorubicina trasportata dalle vescicole potrebbe essere diverso da quello della formulazione libera.

Comprendere queste differenze sarà fondamentale per definire dosi, intervalli e possibili rischi.

Il confronto con la doxorubicina libera

I test in vivo dovranno confrontare la nuova formulazione con la doxorubicina somministrata senza vescicole.

Questo permetterà di capire se il sistema biologico offre un vantaggio reale.

La nuova strategia dovrà dimostrare almeno uno dei seguenti risultati:

• maggiore effetto sul tumore;
• attività simile con una dose inferiore;
• minore tossicità sugli organi sani;
• migliore permanenza nel tessuto tumorale;
• riduzione degli effetti sistemici.

Senza un vantaggio misurabile rispetto al farmaco già disponibile, il nuovo sistema non potrebbe giustificare le successive fasi di sviluppo.

La valutazione della tossicità

La sicurezza rappresenta uno degli aspetti centrali della prossima sperimentazione.

Le vescicole sono particelle biologiche, ma questo non significa che siano automaticamente prive di rischi.

Occorrerà valutare eventuali reazioni indesiderate, accumuli negli organi, alterazioni immunitarie e conseguenze legate al farmaco trasportato.

Particolare attenzione sarà dedicata alla tossicità sistemica e al possibile coinvolgimento del cuore.

L’obiettivo è verificare se il trasporto attraverso le vescicole riduca realmente l’esposizione dei tessuti sani alla doxorubicina.

Una ricerca ancora lontana dall’utilizzo clinico

I risultati preliminari non indicano che sia già disponibile una nuova cura contro il sarcoma osseo.

Il progetto si trova nella fase preclinica. I test sono stati svolti su cellule e devono ora essere estesi a modelli animali.

Soltanto in caso di risultati positivi sarà possibile valutare ulteriori studi di sicurezza, produzione e autorizzazione.

Prima di arrivare a una sperimentazione sui pazienti potrebbero essere necessari diversi passaggi:

• completamento degli studi in vivo;
• definizione della dose;
• validazione della produzione;
• valutazioni tossicologiche;
• autorizzazione degli organismi competenti;
• progettazione di una sperimentazione clinica;
• verifica della sicurezza sui primi partecipanti.

<div style=”background:#fff8e6;border:1px solid #ffd27a;border-left:6px solid #ffb200;padding:12px 14px;margin:16px 0;border-radius:10px;”> <strong>La terapia non è ancora disponibile</strong><br> La ricerca si trova nella fase preclinica. I risultati ottenuti in laboratorio sono promettenti, ma devono essere confermati nei modelli in vivo prima di valutare eventuali studi sui pazienti </div>

Che cosa potrebbe cambiare in futuro

Se gli studi confermassero efficacia e sicurezza, le vescicole caricate con doxorubicina potrebbero diventare una nuova formulazione biologica per l’osteosarcoma e altri sarcomi ossei ad alto rischio.

Il sistema potrebbe essere particolarmente interessante per le forme metastatiche, recidivanti o resistenti ai trattamenti.

In prospettiva, la stessa piattaforma potrebbe essere studiata anche con medicinali differenti.

La ricerca sulle vescicole extracellulari non riguarda infatti un solo farmaco. Le particelle potrebbero diventare strumenti di trasporto per diverse molecole, purché sia dimostrata la loro capacità di raggiungere il bersaglio in modo sicuro.

Il valore della ricerca per l’oncologia pediatrica

Il progetto unisce competenze di oncologia pediatrica, biologia cellulare, terapia cellulare e produzione farmaceutica.

Questa collaborazione permette di collegare l’attività di laboratorio ai bisogni concreti dei bambini e degli adolescenti colpiti da tumori rari.

Il valore della ricerca non dipende soltanto dal risultato finale. Anche gli studi che non portano immediatamente a una nuova terapia possono migliorare la conoscenza delle vescicole, della distribuzione dei farmaci e del comportamento delle cellule tumorali.

Ogni passaggio contribuisce quindi a costruire dati utili per sviluppare trattamenti più selettivi e meno dannosi.

Una possibile nuova formulazione, non un nuovo farmaco

La ricerca non punta a inventare da zero una nuova molecola antitumorale.

La doxorubicina è un farmaco già conosciuto e utilizzato. L’innovazione riguarda soprattutto il sistema scelto per trasportarla.

Questo approccio viene definito riformulazione o sviluppo di una nuova piattaforma di somministrazione.

Modificare il modo in cui un medicinale raggiunge il tumore può infatti cambiarne la distribuzione, l’efficacia e la tollerabilità, anche quando il principio attivo rimane lo stesso.

Perché i risultati sono considerati promettenti

L’interesse deriva dalla combinazione di più elementi.

Le vescicole possono essere prodotte e isolate in laboratorio. Possono inoltre essere caricate con la doxorubicina e hanno mostrato attività sulle cellule di osteosarcoma.

Il progetto dispone anche di competenze e infrastrutture utili per una produzione controllata.

Rimangono però numerose domande aperte. Occorre capire se le particelle raggiungano il tumore, quale dose sia necessaria e quali effetti producano sull’intero organismo.

Per questo motivo i risultati devono essere definiti promettenti, ma ancora preliminari.

FAQ – Sarcoma osseo: cosa sapere sulla terapia studiata a Torino